背景
多數(shù)腫瘤患者的病情進(jìn)展過(guò)程中，往往表現(xiàn)為不可逆的食欲下降、體重丟失、營(yíng)養(yǎng)狀況惡化，直至最后患者死亡，這就是腫瘤惡液質(zhì)（ca-chexia）。惡液質(zhì)常伴發(fā)于慢性疾病，包括：惡性腫瘤、慢性阻塞性肺病、慢性心衰、慢性腎衰、肝功能不全、艾滋病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。其中，惡性腫瘤的惡液質(zhì)發(fā)病率高，有報(bào)道，進(jìn)展期腫瘤約60%~80%出現(xiàn)惡液質(zhì)，實(shí)際上，惡液質(zhì)在腫瘤生長(zhǎng)的早期階段即可出現(xiàn)。惡液質(zhì)并不是指?jìng)鹘y(tǒng)思想里的骨瘦如柴、病入膏肓，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、愈早干預(yù)，治療效果愈好。
關(guān)于惡液質(zhì)的定義比較公認(rèn)的是Fearon K教授2011年在腫瘤惡液質(zhì)國(guó)際共識(shí)中提出的定義[1]：以持續(xù)性骨骼肌丟失（伴有或不伴有脂肪組織丟失）為特征，不能被常規(guī)營(yíng)養(yǎng)支持完全緩解，逐步導(dǎo)致功能損傷的多因素綜合征。該定義指出了惡液質(zhì)的三個(gè)最重要的特點(diǎn)：骨骼肌持續(xù)丟失、常規(guī)營(yíng)養(yǎng)支持不能完全緩解、功能損傷。其中骨骼肌丟失是惡液質(zhì)的核心表現(xiàn)，蛋白（特別是肌肉蛋白）過(guò)度分解是其重要的病理生理改變。骨骼肌丟失的外在表現(xiàn)主要是體重丟失及乏力。Tis-dale MJ認(rèn)為[2]，當(dāng)患者的體重丟失大于穩(wěn)定體重的30％時(shí)，則死亡開(kāi)始出現(xiàn)，而且不可避免。
惡液質(zhì)可以在早期發(fā)現(xiàn)，并且是可以干預(yù)的，而惡液質(zhì)發(fā)展到晚期，則抗癌治療及營(yíng)養(yǎng)支持均很難有效果，因此，對(duì)惡液質(zhì)進(jìn)行分期很重要。《歐洲腫瘤惡液質(zhì)臨床指南》中將腫瘤惡液質(zhì)分為三期：惡液質(zhì)前期、惡液質(zhì)期、惡液質(zhì)難治期。
惡液質(zhì)前期：表現(xiàn)為厭食/代謝改變，如果有體重丟失則不超過(guò)5%。進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)取決于腫瘤類型和分期、系統(tǒng)性炎癥的存在、低攝入量、對(duì)抗癌治療的無(wú)反應(yīng)。
惡液質(zhì)期：6個(gè)月內(nèi)體重丟失大5%（排除單純饑餓）；或者BMI小于18.5kg/m²（這里參照中國(guó)營(yíng)養(yǎng)不良標(biāo)準(zhǔn)，筆者注），同時(shí)體重丟失大于2%；或者四肢骨骼肌指數(shù)符合肌肉減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（男性＜7.26kg/m²；女性＜5.45kg/ m²），同時(shí)體重丟失大于2%；常有攝食減少或系統(tǒng)性的炎癥。
惡液質(zhì)難治期：腫瘤持續(xù)進(jìn)展，對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，活躍的分解代謝，體重持續(xù)丟失無(wú)法糾正。WHO體力評(píng)分3或4分，生存期預(yù)計(jì)不足3個(gè)月。
需要說(shuō)明的是，并非所有的腫瘤患者都經(jīng)歷這三個(gè)階段。肌肉丟失是惡液質(zhì)最核心的特征。由于精確測(cè)量體成分較難開(kāi)展，因此臨床將體重丟失作為惡液質(zhì)最主要的臨床表現(xiàn)。
惡液質(zhì)不僅要分期，還需要進(jìn)行分級(jí)。惡液質(zhì)的分級(jí)即惡液質(zhì)的嚴(yán)重性，包括體重丟失的速度、能量?jī)?chǔ)備、蛋白質(zhì)消耗的速度，以及初始儲(chǔ)備。例如：同樣是BMI值減少5kg/m²，初始BMI為22kg/m²患者的惡液質(zhì)較BMI為35kg/m²的要嚴(yán)重。另外，同樣的BMI和丟失程度，相比于肌肉群正常的患者，伴有肌肉丟失出現(xiàn)的患者風(fēng)險(xiǎn)要大。
因此，對(duì)惡液質(zhì)的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)是防止其惡化的最關(guān)鍵手段。由于藥物干預(yù)在治療厭食及代謝紊亂中的作用非常有限，目前研究已經(jīng)聚焦于應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)治療惡液質(zhì)，包括腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和腸外營(yíng)養(yǎng)的方法。在惡液質(zhì)前期及惡液質(zhì)期，營(yíng)養(yǎng)支持不僅可以增加患者能量及各種營(yíng)養(yǎng)素的攝入，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，還可以調(diào)節(jié)腫瘤患者的異常代謝，有益于抗腫瘤治療。從臨床結(jié)局來(lái)看，營(yíng)養(yǎng)支持能提高患者生活質(zhì)量，甚至延長(zhǎng)生存期。而在難治性惡液質(zhì)期，盡管營(yíng)養(yǎng)治療可能無(wú)法完全逆轉(zhuǎn)其體重丟失及代謝異常，且要考慮營(yíng)養(yǎng)支持帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)可能超過(guò)其潛在的益處，但部分營(yíng)養(yǎng)的攝入仍可能改善患者生活質(zhì)量，并給患者及家屬帶來(lái)安慰，且對(duì)難治性惡液質(zhì)的識(shí)別有助于患者得到臨終關(guān)懷團(tuán)隊(duì)的幫助。惡液質(zhì)營(yíng)養(yǎng)治療的最終目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)體重丟失和肌肉丟失；對(duì)難治性惡液質(zhì)主要是減輕惡液質(zhì)相關(guān)癥狀、提高整體生活質(zhì)量。
在對(duì)腫瘤惡液質(zhì)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)治療前，需要進(jìn)行腫瘤惡液質(zhì)的診斷及評(píng)估。診斷惡液質(zhì)后要進(jìn)一步評(píng)估如下三個(gè)方面：體重丟失（包括肌肉量及力量）、攝入量（包括厭食情況）以及炎癥狀態(tài)。只有評(píng)估這些表型后，才能進(jìn)行相應(yīng)的針對(duì)性治療。其中，食物攝入量的調(diào)查很關(guān)鍵，也往往被忽略：攝入量調(diào)查一方面預(yù)測(cè)能量及營(yíng)養(yǎng)素的攝入不足對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況及惡液質(zhì)發(fā)展?fàn)顩r的影響；另一方面攝入量本身是惡液質(zhì)狀態(tài)的反映，如因厭食、疼痛、抑郁等引起食物攝入減少；第三，食物攝入量的改變是營(yíng)養(yǎng)治療及抗腫瘤治療效果的展現(xiàn)及效果評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)有效可能改善患者炎癥狀態(tài)、可能減少厭食、增加食欲等；因此，了解患者食物攝入情況很重要。在營(yíng)養(yǎng)咨詢時(shí)，對(duì)患者攝入量的調(diào)查是其主要組成部分[1]。
我們推薦PG-SGA作為惡液質(zhì)患者的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估[3]，推薦厭食惡液質(zhì)問(wèn)卷作為厭食癥/惡液質(zhì)治療的功能性評(píng)估（the Functional Assessment of An-orexia-Cachexia Therapy, FAACT）。
證據(jù)
盡管營(yíng)養(yǎng)治療預(yù)防或逆轉(zhuǎn)腫瘤惡液質(zhì)患者的體重丟失，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期的證據(jù)不多，但仍有一些臨床研究證據(jù)支持營(yíng)養(yǎng)咨詢及營(yíng)養(yǎng)支持的有效性。
研究表明，由專業(yè)營(yíng)養(yǎng)師（配合臨床醫(yī)生）開(kāi)展的對(duì)患者的密切隨訪（包括對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況的關(guān)注、營(yíng)養(yǎng)咨詢、飲食指導(dǎo)）可能提高患者生活質(zhì)量，甚至延長(zhǎng)生存期。通過(guò)營(yíng)養(yǎng)咨詢和飲食指導(dǎo)從而增加能量和蛋白質(zhì)的攝入已被證明是有效的，能改善腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀況[4]。
Ravasco P等新近一項(xiàng)RCT研究在較小樣本量人群中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期、密切、個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)咨詢和營(yíng)養(yǎng)支持不僅可以改善腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)不良、減少腫瘤治療并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量，并且顯著延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間[5]。
Isenring EA等[6]的發(fā)現(xiàn)，60名接受放療的頭頸部腫瘤及消化道腫瘤患者，經(jīng)12周密切的一對(duì)一的營(yíng)養(yǎng)咨詢和營(yíng)養(yǎng)支持，與僅僅給予營(yíng)養(yǎng)宣教的對(duì)照組相比，干預(yù)組可預(yù)防化療引起的患者體重丟失，使PG-SGA評(píng)分下降（提示營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善），體現(xiàn)生活質(zhì)量的KPS評(píng)分增加，體力活動(dòng)不下降。
Temel JS等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，早期積極的營(yíng)養(yǎng)咨詢、指導(dǎo)和ONS可延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌患者生存期，提升患者生活質(zhì)量，改善患者抑郁及焦慮癥狀。腫瘤治療+營(yíng)養(yǎng)治療組的中位生存時(shí)間為11.6個(gè)月，而僅僅腫瘤治療組的生存時(shí)間為8.9個(gè)月。12周干預(yù)過(guò)程中，腫瘤治療+營(yíng)養(yǎng)治療組抑郁癥狀發(fā)生低于腫瘤治療組（16% vs.38%）, 焦慮癥狀發(fā)生也低于腫瘤治療組（25% vs.30%）。
Bauer JD等[8]研究發(fā)現(xiàn)，接受化療的腫瘤惡液質(zhì)患者接受每周一次的營(yíng)養(yǎng)咨詢，并建議攝入含有EPA的ONS，持續(xù)8周。8例患者有7例完成了該研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總蛋白攝入（平均每天改變量為0.3g/kg，范圍0.1~0.8g）、總能量攝入（平均每天改變量為36kJ/kg, 范圍2~82kJ/kg）、總纖維攝入（平均每天改變量6.3g/d，范圍3.4~20.1）、營(yíng)養(yǎng)狀況（患者PG-SGA評(píng)分平均改變量為9，范圍-5~17）、卡氏評(píng)分（平均改變量10，范圍0~30）、生活質(zhì)量評(píng)分（平均改變量16.7，范圍0~33.3）、體重（平均變量為2.3kg、范圍-2.7~4.5kg）、瘦體組織（平均改變量4.4kg，范圍-4.4~4.7kg）均有明顯改善。結(jié)果表明，盡管差異并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但營(yíng)養(yǎng)咨詢、飲食指導(dǎo)對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善有益，且營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的改變與生活質(zhì)量、體能狀態(tài)、瘦體組織有明顯的相關(guān)性。
美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)知情選擇指導(dǎo)中指出對(duì)于大多數(shù)進(jìn)展期腫瘤患者需要調(diào)整飲食模式以適應(yīng)營(yíng)養(yǎng)需求，可以有效控制癥狀及不良反應(yīng)。對(duì)于患者不能攝入足夠固體食物滿足營(yíng)養(yǎng)需求時(shí)，建議補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)劑。
腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)指從消化道給予特殊醫(yī)學(xué)用途食品，途徑包括口服及管飼，后者有鼻胃管、鼻腸管、PEG、PEJ等。以下三種情況建議給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)從而提高或維持營(yíng)養(yǎng)狀況：攝入不足導(dǎo)致的體重丟失；預(yù)計(jì)7天不能進(jìn)食；超過(guò)10天進(jìn)食量不足每日消耗量60%。另外，對(duì)于無(wú)法治愈的患者，只要患者同意，并且未進(jìn)入瀕死階段，建議給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)以減輕癥狀。但是當(dāng)存在系統(tǒng)性炎癥時(shí)，單純通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)恢復(fù)體細(xì)胞群非常難。對(duì)于進(jìn)展期腫瘤患者，單純營(yíng)養(yǎng)支持不能帶來(lái)生存獲益，但當(dāng)聯(lián)合抗感染治療及針對(duì)代謝異常治療時(shí)，可能會(huì)有陽(yáng)性結(jié)果。
Orrevall Y等[9]對(duì)21個(gè)居家姑息照護(hù)中心的621名患者進(jìn)行了調(diào)查，其中55%的患者有營(yíng)養(yǎng)支持（41%的患者用ONS，14%的患者用管飼腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、腸外營(yíng)養(yǎng)或二者聯(lián)合），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低BMI及體重嚴(yán)重丟失的患者營(yíng)養(yǎng)支持率高，而且在生存時(shí)間短的患者中更多地被應(yīng)用。
Strasser F表示[10]：對(duì)于晚期患者的支持需要考慮倫理問(wèn)題，包括自主性（患者自主決定是否接受醫(yī)療），益處（是否能給患者帶來(lái)大的益處）， 兼顧公平（所需要的資源對(duì)于所獲得的益處是值得的）。即使首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，也應(yīng)注意不良反應(yīng)，包括誤吸、肺炎、瘺、腹瀉、梗阻、腸管堵塞、喂養(yǎng)管移位、嘔吐、吸收不良、電解質(zhì)紊亂、高血糖和感染等。
腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)部分選擇性患者是有效的。對(duì)于難治性惡液質(zhì)階段，在不增加進(jìn)食相關(guān)不適的情況下，可給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。
有營(yíng)養(yǎng)不良的腫瘤患者，在進(jìn)行化療的同時(shí)，如果無(wú)法實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，建議給予TPN[11]或補(bǔ)充性腸外營(yíng)養(yǎng)（supplemental parenter-al nutrition，SPN）。
Lundholm K等[12]的研究表明，口服飲食加上家庭腸外營(yíng)養(yǎng)（home parenteral nutrition，HPN），可改善腫瘤惡液質(zhì)患者生存時(shí)間，使能量平衡，體脂肪增加，身體活動(dòng)能力增加。
Shang E等[13]對(duì)給予姑息化療/放療的腫瘤患者提供ONS，并加上SPN（需要量的30%），結(jié)果顯示可改善患者48周時(shí)的生存率、身體組成和生活質(zhì)量。
Hasenberg T等的研究[14]表明，對(duì)于姑息治療的進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者早期給予SPN，可提高患者生活質(zhì)量，改善化療相關(guān)不良反應(yīng)，并改善患者人體成分。
但對(duì)于難治性惡液質(zhì)，或預(yù)期生存期不足2月的腫瘤患者，Bosaeus I[15]認(rèn)為PN不僅不會(huì)帶來(lái)生存獲益，反而常導(dǎo)致并發(fā)癥，尤其會(huì)增加感染并發(fā)癥。ESPEN指南推薦PN用于預(yù)計(jì)生存期超過(guò)2個(gè)月、腸功能衰竭不能進(jìn)食的患者。
美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)指出對(duì)于患者知情選擇PN，要注重個(gè)體化及對(duì)可能的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)要充分認(rèn)識(shí)。ASPEN及美國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)均提示PN的應(yīng)用要有選擇性及警示性。
針對(duì)進(jìn)展期腫瘤患者，PN在極少數(shù)情況下需要應(yīng)用，大部分情況不推薦使用，特別是對(duì)于難治性惡液質(zhì)，PN所帶來(lái)的不良反應(yīng)往往大于益處。
PUFA炎癥反應(yīng)在惡液質(zhì)的發(fā)生發(fā)展中起作用，尤其在體重丟失腫瘤患者中炎癥進(jìn)程非常強(qiáng)烈，炎癥狀態(tài)所介導(dǎo)的高分解代謝大量消耗了患者的營(yíng)養(yǎng)攝入。具有抗炎效應(yīng)的ω-3 PUFA， 包括DHA和EPA在惡液質(zhì)中的作用得到研究。Fearon KC等[16] 在一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究中納入了518例體重減少的晚期胃腸癌、肺癌患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和安慰劑組：實(shí)驗(yàn)組每天服用2g（n=175）或4g（n=171）EPA，安慰劑組（n=171）服用安慰劑，平均體重丟失基線值為18%（三組基線值可比），觀察4周和8周后發(fā)現(xiàn)，EPA實(shí)驗(yàn)組的生存率、體重和其他營(yíng)養(yǎng)有關(guān)參數(shù)上并沒(méi)有顯著改善。但EPA對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)—體重有影響，盡管差異不顯著（P=0.066）。與安慰劑組比較，2g EPA組平均體重增加1.2kg（95% CI=0-2.3），4g EPA組平均體重增加0.3kg（95% CI=0.9-1.5）。
Fearon KC等[17]開(kāi)展了一項(xiàng)國(guó)際的、多中心的、隨機(jī)對(duì)照研究，觀察富含ω-3 PUFA和抗氧化劑的口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑對(duì)胰腺癌患者體重丟失和瘦體組織丟失的影響。其中，95例患者為實(shí)驗(yàn)組，105例患者為對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)飲食外攝入的ω-3 PUFA量相當(dāng)于每天6g魚(yú)油，且維生素C和維生素E的量分別超過(guò)日常推薦量的4倍和8倍。對(duì)照組采用常規(guī)飲食。結(jié)果表明，瘦體組織重量的改變與血漿EPA含量間存在線性關(guān)系，這表明ω-3 PUFA攝入增加，機(jī)體蛋白質(zhì)沉積也增加。此外，當(dāng)體重改變與飲食蛋白質(zhì)攝入量有關(guān)時(shí)，僅僅與那些額外攝入了ω-3 PUFA的患者表現(xiàn)出正相關(guān)關(guān)系，即蛋白質(zhì)與ω-3 PUFA協(xié)同發(fā)揮促進(jìn)機(jī)體蛋白質(zhì)合成的效應(yīng)。
EPA具有抗炎，降低PIF產(chǎn)生，阻止骨骼肌分解的效果。ASPEN指南推薦使用，但在ESPAN指南中沒(méi)有被明確推薦，EPA單獨(dú)給予的效果仍有意見(jiàn)分歧，在現(xiàn)階段作為綜合治療的一環(huán)是被認(rèn)同的。
BCAA抑制蛋白分解，同時(shí)促進(jìn)蛋白合成，具有改善食欲缺乏的效果。Hunter DC等報(bào)道[18]9例腹腔腺癌患者分別先后給予普通TPN（含BCAA 19%）或富含BCAA的TPN（BCAA 50%），結(jié)果顯示酪氨酸氧化下降（提示蛋白質(zhì)利用改善）、蛋白質(zhì)及白蛋白合成增加，說(shuō)明BCAA對(duì)腫瘤惡液質(zhì)有明顯的正效應(yīng)。
Gramingnano G等[19]對(duì)12名進(jìn)展期腫瘤患者每天給予肉堿6g，連續(xù)4周，發(fā)現(xiàn)肉堿可改善患者食欲、瘦體組織和疲倦。Cruciani RA等在27例肉堿缺乏的進(jìn)展期腫瘤患者中的研究發(fā)現(xiàn)，添加肉堿可改善腫瘤患者的疲倦、睡眠和抑郁癥狀[20]。
盡管營(yíng)養(yǎng)支持能增加能量的攝入到一定程度并且可持續(xù)一定的時(shí)間，但是它并不能解決根本的分解代謝問(wèn)題。以營(yíng)養(yǎng)支持來(lái)削弱腫瘤誘導(dǎo)的分解反應(yīng)的作用是有限的。而藥物治療可減少厭食，削弱全身性炎癥，減少骨骼肌肉分解代謝或刺激肌肉蛋白合成代謝，從而可能會(huì)減緩消耗的進(jìn)程[16]。因此，預(yù)防及改善腫瘤惡液質(zhì)可能需要多學(xué)科聯(lián)合的方式和更早開(kāi)始的干預(yù)。營(yíng)養(yǎng)治療從ONS開(kāi)始，其在大多數(shù)案例中優(yōu)于PN。患者一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的消耗，除了營(yíng)養(yǎng)治療，其他任何的干預(yù)既不實(shí)際也不道德。
改善所有腫瘤患者惡液質(zhì)狀態(tài)不太可能，但是我們的目的是穩(wěn)定惡液質(zhì)，防止或延緩其進(jìn)一步發(fā)展。目前來(lái)看，對(duì)于所有的患者沒(méi)有哪種單一或聯(lián)合治療是成功的。然而，抵消高分解代謝、抑制飲食攝入減少的策略已被證明對(duì)腫瘤患者生存率、功能和生活質(zhì)量是重要的，并且應(yīng)該在以后的干預(yù)研究中進(jìn)一步探討。
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